孕期体重增加是如何影响肠道菌群的？体重增量不同有差异吗？改变饮食能否有效干预？ | 知几文献汇编
妊娠体重增加（GWG）对于每个妈妈来说都不陌生。
由于每个孕妇的孕前体重、身高、健康状况等都各不相同，一般情况下，每个孕妇在孕早期的体重增加也在1-2kg不等；到了孕中期和孕晚期，随着胎儿发育，孕妇生理也会逐步改变，如血容积增加、子宫、乳房及相关组织液重量的增加以及脂肪的贮存等，这一阶段，孕妇的体重还会增加5-6kg。
越来越多的父母也开始注意到，孕期体重增加对于之后的分娩过程是否顺利，新生儿是否健康都有着十分重要的作用，而这一影响的关键之一就在于肠道微生物——肠道微生物控制着人体70%的免疫力，可以排除人体80%的毒素，90%的营养物质都是在肠道里消化和吸收的。
现有系列研究表明，肠道微生物与多种母体、胎儿状况的病因以及包括早产（PTD）、早产胎膜破裂（PPROM）、宫内生长受限、妊娠糖尿病、晚期流产、死产，以及妊娠剧吐等在内的常见重大产科综合征相关。其中，PTD是全球新生儿发病和死亡的主要原因。每年，全世界约有1500万婴儿在怀孕37周之前出生，约100万死于PTD并发症。
尽管这些已有研究分别从不同角度和层面揭示了孕期体重和母婴人群肠道的关联，如肠脑轴、肠肝轴、肠肺轴等，但二者之间的联系及具体的因果关联还有待更多的实验研究。
另一方面，随着16S rRNA基因测序等高通量测序技术的日渐成熟，针对个人肠道微生物检测领域也日渐普及。但肠道微生物前期检测或后续改善缺乏相应的标准和规范、全周期母婴健康管理也仍未体系化。
基于这些现实，知几未来与北京协和医院共同发起了「孕期体重增长对肠道微生物分布规律影响的临床研究」这一研究课题，通过对孕妇妊娠期体重改变与肠道菌群的相关性进行研究，共同探索了孕期体重增长对母婴人群肠道菌群的影响，并建立了临床母婴人群肠道微生物菌群相关性的数据库。
同时，依托北京协和医院的临床优势与精准的临床数据，该项目还基于个体肠道微生物分布规律的客观呈现，探索了通过饮食干预的方式对母婴人群肠道菌群进行全周期的健康管理，以期能够在疾病早期或发病前就起到预防和保护的作用。
2019年4月，围绕这一课题的妊娠期体重增加对肠道菌群组成影响的临床研究研讨会（Clinical Study on the Effect of Gestational Weight Gain on Composition of Gut Microbiome）也在京圆满落幕，相关报道见今日推送第二条。
特此，知几未来研究院回顾了近十年来孕期体重与肠道菌群相关的代表性研究，与大家分享。在这篇文章中，你将会看到以下内容：
GWG与母婴代谢：碳水代谢和维生素合成
母亲超重肥胖和高GWG对婴儿有哪些影响
孕期体重增加如何影响妊娠中期的肠道菌群组成
超重和正常体重孕妇的肠道微生物群组成有哪些差异
孕期肥胖或超重对新生儿肠道菌群有哪些影响
1）妊娠体重增加与微生物群碳水代谢和维生素合成通路相关
Infant diet and maternal gestational weight gain predict early metabolic maturation of gut microbiomes
Nature Medicine (2018)
DOI：10.1038/s41591-018-0216-2
2018年《Nature Medicine》上一项小型研究分析了60个婴儿0-8月龄期间共402份粪菌宏基因组，以鉴定肠道菌群组成和功能通路与饮食和母体等因素的关联。
结果发现，母乳喂养、配方成分和母体妊娠体重增加(GWG)会带来不同的微生物群特征；其中，母亲孕期体重增长与菌群的碳水化合物降解和维生素合成通路的改变相关，即GWG介导的影响在GWG增加最少的母亲所生的孩子中最为明显，持续8个月，且随着孕龄的增加，低GWG的影响更明显。
同时，该研究也指出母乳喂养和奶粉喂养、不同奶粉喂养的婴儿微生物群都是存在差异的。具体来说，添加了益生元的配方奶粉虽然能在一定程度上影响肠道菌群，但即使是相同（似）细菌，这些细菌最终发挥的作用和功能也可能差异颇大；而吃大豆奶粉则与毛螺菌科和短链脂肪酸生成相关通路正相关，在这些婴儿肠道中双歧杆菌的含量非常低，而能生产断链脂肪酸的菌群的水平则非常高，是非常典型的肠道菌群不健康。
与GWG相关的维生素合成和碳水化合物利用途径的发育改变
2）母亲超重肥胖和高GWG会提升婴儿健康风险
Pre-pregnancy weight, gestational weight gain, and the gut microbiota of mothers and their infants
Microbiome（2017）
DOI：10.1186/s40168-017-0332-0
2017年，《Microbiome》上一则研究根据孕前BMI以及妊娠期体重增加将169名产妇分组，对她们在生产4天后及其后代在2岁之前的6个时间点（10天、30天、120天、365天和730天）的肠道菌群进行了检测，分析了产妇分娩时肠道微生物与婴儿早期肠道微生物的相似性，并评估了孕妇孕前超重/肥胖(OW/OB)或妊娠体重过度增加(GWG)是否与分娩时母体肠道菌群的差异或婴儿出生后2年肠道菌群的差异有关。
结果发现：
在所有三种alpha多样性测量方法中，OW/OB妇女的alpha多样性中值显著较低。母亲肠道微生物组成与欧美健康成人的典型微生物组成相似，以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门的类群为主，婴儿随着年龄的增长其肠道微生物组成与母亲更加相似；
婴儿出生后头2年肠道微生物alpha多样性在任何检测alpha多样性的方法中都没有显示出与母亲超重/肥胖或GWG过高有关；
大多数区分超重或肥胖母亲的微生物丰度在瘦女性中较高，而在之前的研究中，这些微生物中有许多与瘦有关联，例如Parabacteroides, Lachnospira, Faecalibacterium prausnitzii, Christensenellaceae, Ruminococcus和Bifidobacterium；
Blautia在GWG过高组中丰度较高，并且与2型糖尿病相关；
母亲超重肥胖和高GWG都会对婴儿的短期和长期健康造成不利影响，例如增加胎儿巨细胞症、肥胖、代谢综合征甚至全因死亡的风险。母亲肠道微生物可能介导与这些暴露有关的疾病风险，特别是与肥胖有关；
拟杆菌属、双歧杆菌属或Christensenellacea，可能对过度增重起保护作用，并具有高度遗传性。
3）高BMI和高GWG会增加妊娠并发症风险
Impact of maternal body mass index and gestational weight gain on pregnancy complications: an individual participant data meta-analysis of European, North American, and Australian cohorts
BJOG（2019）
DOI: 10.1111/1471-0528.15661
2019年，一项包含了来自欧洲、北美和大洋洲的39个队列265 270新生儿的meta分析，评估了孕妇孕前体重指数(BMI)和妊娠期体重增加（GWG）与妊娠并发症的风险及其对人群的影响的单独和联合关联。
结果发现：
孕妇孕前体重指数(BMI)和妊娠期体重增加在所有范围内都与妊娠并发症的风险有关。较高的孕妇孕前体重指数和妊娠期体重增加，与较高的妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病风险相关，且与出生时的妊娠年龄相关。
BMI和GWG过低或过高，早产风险都会增加。
与正常体重的孕期体重增加的母亲相比，高孕期体重增加的肥胖母亲发生妊娠并发症的风险最高。研究人员推测，23.9%的妊娠并发症是由于母亲超重/肥胖引起的，31.6%的大胎龄婴儿是由于妊娠体重过度增加引起的。
同时，研究人员也指出促进健康的孕前体重指数和妊娠体重增加可以减轻妊娠并发症的负担，并最终降低孕产妇和新生儿发病率的风险。
4）妊娠中期的肠道菌群组成与孕期体重增加相关
Gut Microbiota Composition in Mid-Pregnancy Is Associated with Gestational Weight Gain but Not Prepregnancy Body Mass Index
J Womens Health (Larchmt). 2018
DOI：10.1089/jwh.2017.6488
孕妇的肠道微生物群组成(GMC)会在怀孕期间发生改变，而影响孕妇和非孕妇GMC的一个主要因素是肥胖。2018年，《J Womens Health (Larchmt)》上一项小型研究分析母亲超重/肥胖、妊娠体重增加(GWG)和GMC之间的关系。该研究共纳入了46名孕妇，其中35名体重正常、7名超重，4名肥胖。），研究记录了这些孕妇的孕期体重增加及孕期24周时的肠道菌群组成。
结果发现，孕期体重过度增加与妊娠中期的肠道菌群组成变化相关。具体来说，在孕期体重过度增加的孕妇中，肠道菌群中的拟杆菌门增加而厚壁菌门减少，且α多样性降低；而细菌属/门的丰度，α/β多样性，孕前身高体重指数或孕期体重增加之间无零级效应（zero-order effect）。
5）超重和正常体重孕妇的肠道微生物群组成有显著差异
Distinct composition of gut microbiotaduring pregnancy in overweight and normal-weight women
Am JClin Nutr (2008)
DOI 10.1093/ajcn/88.4.894
当肠道微生物的组成发生改变时，人体可能通过葡萄糖耐量下降、内源性脂多糖增加使能量过度储存、从而引起肥胖的发生。妊娠期超重的孕妇通过母体传递，给胎儿提供了过多的能量，导致出生体重增加，并有可能引起母亲和新生儿并发症。
早年《Am JClin Nutr》上一项研究根据孕前的身体质量指数(BMI，kg/m2)从256名女性的前瞻性随访研究中选出18名BMI超过30的超重孕妇，36名正常体重孕妇做为对照组，检测了她们在妊娠早期和晚期的肠道微生物组成。，探索了肥胖孕妇与正常体重孕妇的肠道微生物组成。
结果发现，孕期体重增加与微生物组成的改变有关，肥胖孕妇与正常体重孕妇的肠道微生物组成存在显著差异。
具体来说：
超重妇女所生的婴儿往往比正常体重妇女的婴儿重；
妊娠前正常体重孕妇与超重孕妇的肠道微生物组成有显著差异。超重孕妇肠道内的拟杆菌（Bacteroides）和葡萄球菌（Staphylococcus）的数量显著增加。孕早期葡萄球菌（Staphylococcus）和梭菌（Clostridium）群浓度与体重指数也有相关性。这些微生物丰度增加时易导致能量储存和肥胖增加，降低对全身低级别炎症的控制；
孕期正常体重组的细胞总数减少更多，而超重组的梭状芽胞杆菌（Clostridium）浓度增加更多。对组织梭状芽胞杆菌组（Clostridium histolyticum）作为厚壁菌门（Firmicutes）的代表进行分析发现，其在肥胖孕妇中的丰度较高。
在孕晚期，拟杆菌（Bacteroides）与妊娠前体重、体重指数、妊娠期体重增加呈正相关。每增加一公斤体重，拟杆菌数就增加0.006个对数单位。
作为微生物与肥胖关联性的理论基础，研究者提出了3种可能的机制。第一，肠道微生物群可使难消化多糖水解为易于吸收的单糖，激活脂蛋白脂肪酶。因此，在肝脏源性甘油三酯的从头合成过程中，葡萄糖被迅速吸收，脂肪酸被过度储存;这两种现象都会增加体重。第二，特定的微生物群组成可以调节诱导节食的脂肪细胞因子。第三种可能的解释是AMP激活蛋白激酶，从而抑制合成代谢并诱导分解代谢途径。
此外，该研究也提到特定的肠道微生物菌株所具有的促炎和抗炎特性或与肥胖作用机制有关。
6）孕期肥胖或超重与新生儿肠道菌群相关
Birth mode-dependent association between pre-pregnancy maternal weight status and the neonatal intestinal microbiome
Scientific Reports (2016)
DOI：10.1038/srep23133
孕妇超重或肥胖导致他们的孩子的肥胖风险增加2-5倍。然而母亲超重和儿童肥胖之间的关系并不能完全由母亲和她的后代之间所共有的已知遗传多态性或生活方式因素来解释。因此，一些假设认为后代肥胖可能源于母亲向新生儿传播肥胖源微生物。2016年《Scientific Reports》一项研究则验证了这一假设。
该研究发现，与正常体重母亲经阴道分娩的新生儿相比，超重或肥胖母亲所生的新生儿的肠道微生物组成中富含拟杆菌，而肠球菌、不动杆菌、假单胞菌和亲氢菌数量则出现了减少；并且不同的菌群导致代谢信号及能量调节都有所不同。
事实上，过去已经有研究证实，孕妇孕前体重指数(BMI)与婴儿1个月、6个月、15岁和16岁时大便中的肠道微生物群落结构有关，只是不清楚婴儿肠道菌群的结构是否由母亲的体重状况决定，还是分娩期间、分娩后、甚至分娩前由母亲传给子女的微生物群传播的结果。
而这一研究正好阐明了这一情况：如果新生儿是经阴道分娩的，孕妇孕前体重指数与新生儿粪便的微生物群落结构和分类差异有关；如果新生儿是剖宫产，体重指数则与新生儿粪便的分类差异无关。此外，研究人员也提到这些差异可能为后代代谢健康带去持久的影响。
分娩方式、孕妇孕前体重指数(BMI)与新生儿粪便中细菌的多样性
结语
肠道细菌群落的多样性和稳定性、特定环境中的炎症活性、母婴微生物垂直传播、微生物之间、微生物与宿主之间的相互作用以及可能影响这些相互作用的人类特征，都可能成为孕期健康以及不良妊娠结局或重大产科综合征的关键。
总的来说，母体微生物的垂直传递为婴儿提供了最早的微生物定植，会直接影响婴儿微生物组群的结构；而在出生后，生产方式、喂养方式、环境等多种因素都会影响到婴儿肠道菌群，使得生命早期的肠道微生态往往呈现出连续的动态变化，并最终后代健康产生短期或长期的影响。
由知几未来联合北京协和医院妇产科共同发起的「孕期体重增长对肠道微生物分布规律影响的临床研究」能极大地促进妇幼群体的健康管理意识，对于揭示婴儿初期肠道菌群与后期疾病发生的相关性，探索预防和治疗疾病，尤其是精准治疗具有重要意义。
而微生物检测是精确诊断和精准治疗的重要前提。个体肠道微生物分布特征的异质性，使得相同的干预或治疗方法可能在不同个体上产生不同的临床表现和治疗效果。例如，在知几未来研究院过去的文章中，我们就曾提到，作为益生元代表的菊粉，实际上并不是适合所有人，盲目补充可能导致肝癌。
这一点在2019年4月的妊娠期体重增加对肠道菌群组成影响的临床研究研讨会上，来自天津和睦家医院院长Afnan教授及其团队、协和医院马良坤主任及其团队、知几未来团队也对微生态制剂、益生菌、益生元的的市场乱象也进行了讨论。与会人员一致认为，应当理性看待各种微生态制剂产品，而应当在检测基础上，根据检测结果提供更加精细、个性化的治疗。
未来，知几未来也将继续通过多方的合作，促进人体微生态健康服务等前沿科学技术产业的临床转化及应用，推动科研成果惠及更多百姓。
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